人體細胞的表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其功能相當于細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責細胞內(nèi)和細胞間的信息交流，進而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)。GPCR的功能一旦受損就可能引起各種人類疾病，從疼痛到糖尿病，甚至癌癥等。長期以來，GPCR靶點一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”，尤其是在GLP-1類藥物取得巨大的成功后，GPCR靶點的研發(fā)也越來越熱。目前市場上超過30%的在售藥物都以GPCR為靶點。

已知人類有800多個GPCR受體，其中大約有100多個孤兒受體。GPR52是一個典型的孤兒GPCR，主要在大腦中表達并發(fā)揮重要的生理作用，被認為是治療各種精神類疾病，包括亨廷頓病、精神分裂癥、認知障礙、腦畸形和和多動癥的潛在靶點。

GPR52作為A類孤兒GPCR的一員，具有獨特的結(jié)構(gòu)特征。它由361個氨基酸組成，包含一個細胞外N末端結(jié)構(gòu)域(氨基酸殘基1-39)，七個經(jīng)典的跨膜結(jié)構(gòu)域（TM1-TM7）,這些跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域通過疏水相互作用穩(wěn)定地鑲嵌在細胞膜中，形成了受體的核心結(jié)構(gòu)框架，不僅維持了受體的整體穩(wěn)定性，還參與了信號的跨膜傳遞過程；

GPR52 是一種高度進化保守、腦部富集的G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，其與非孤兒型GPCR的序列同源性低于20%。由于其內(nèi)源性配體未知且與非孤兒型GPCR的結(jié)構(gòu)相似度低，GPR52的生理功能尚未得到充分闡明。然而，GPR52在cAMP依賴性細胞反應中的功能作用已逐漸明晰，有文獻揭露了GPR52的cAMP依賴性信號通路以及在伏隔核中等棘神經(jīng)元（MSNs）中與其他功能蛋白的相互作用。GPR52與Gs或Golf偶聯(lián)，促進腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，提高cAMP水平，進而誘導蛋白激酶A（PKA）激活和cAMP反應元件結(jié)合蛋白（CREB）的表達，從而調(diào)節(jié)細胞反應和基因表達。（此外，GPR52還能招募并相互作用于β-arrestins，這可能會導致細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化信號的激活。相比之下，被激活的多巴胺受體（DARs），如 D2/D3 受體（D2R/D3R），與 Gi/o 蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性，從而導致環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成減少。GPR52 和 D2R 分別在激活和減少 cAMP 信號傳導方面的作用相反，這支持了 GPR52 激動劑能夠阻止 D2R 信號傳導的概念，從而在神經(jīng)精神疾病中產(chǎn)生類似抗精神病藥物的效果。

還有文獻報道關(guān)于用于治療亨廷頓病的 GPR52 信號傳導模型。在紋狀體中，GPR52 在表達多巴胺 D2 和腺苷 A2a 受體的紋狀體蒼白球神經(jīng)元中表達。GPR52 拮抗劑 Comp-43 會導致突變亨廷頓蛋白（mHTT）的蛋白酶體降解。相反，通過增加細胞內(nèi) cAMP 激活 GPR52 會將 mHTT 運輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)并防止其降解。GPR52 調(diào)節(jié)多巴胺能和谷氨酸能傳遞，并通過 NMDA 受體控制運動行為以及精神癥狀。

精神分裂癥是一種嚴重的疾病，全世界大約每100人中就有1人患有這種疾病，包含三組癥狀：1）“積極”癥狀——如精神病、妄想和幻覺；2）“消極”癥狀——如社交退縮和冷漠；3）認知癥狀——比如注意力、計劃和記憶缺陷。GPR52激動劑療法可同時解決精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀來改善患者預后。該療法是基于受體在大腦中驅(qū)動積極癥狀（紋狀體）、消極和認知癥狀（前額皮質(zhì)）的兩個區(qū)域的位置，GPR52激動作用使紋狀體平靜，同時增強額葉皮質(zhì)功能，實現(xiàn)進一步的精準治療。